福州第十六中学是一所具有147年历史的学校，前身为私立毓英女子初级中学，创办于1859年（清咸丰九年），是美国基督教会卫理公会在东亚创办的第一所女子学校。创办时校名为“毓英女子寄宿学校”，校舍借用英华书院一座两层上下共6间的洋楼（地址在现福州高级中学内）。历时三年，迁至仓前山太古坪（今仓山小学内）。1873年买下外商经营的“太茂茶行”作校舍，即现在的十六中校址（仓前山麦园路35号）。1909年改校名为“毓英女塾”，学校自创办至此时都没有固定的学制，以后学制定为8年制，再改校名为“毓英女子学校”，1927年向当时的福建政务委员会申请立案，9月新学期开始时，正式定名为“福州私立毓英女子初级中学”这一校名一直沿用至1952年。

“毓英”自1859年创办到1952年人民政府接办，共93年历史，毕业学生约1200人（平均每年毕业约13人）。“毓英”的办学经费来源于卫理公会，主理校政者均为美藉女传教士。1927年“收回教育权”后，成立校董会，由校董会指派三人，组成三人小组主理校政，两年后改为董事会下的校长制。抗战时期，“毓英”四度迁徙（迁往闽清、顺昌），二度易名（改为卫理公会所属的“三联中”）。

1952年7月，福州市人民政府接办“福州毓英女子初级中学”，并将“福州私立寻珍女子初级中学”和“福州私立邮电学校”的女生并入，成立“福州第二女子中学”，由初级中学改为完全中学，学校性质由私立转变为公立。1956年，“福州第二女子中学”改名为“福州第十六中学”，男女学生兼收，结束了女校历史。

党的十一届三中全会以来，学校面貌起了显著的变化。中考成绩一直居市属一般中学前列地位，荣获“四率”先进单位。